化學(xué)信息：
|
化學(xué)名
|
[(3S)-morpholin-3-yl]methyl N-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate; hydrochloride
|
|
簡稱
|
AC480
|
|
別名
|
BMS-599626, BMS599626, BMS 599626, AC 480, AC-480
|
|
中文名
|
N/A
|
|
化學(xué)式
|
C27H27FN8O3
|
|
分子量
|
567.01
|
|
CAS號
|
873837-23-1
|
|
純度
|
98.9%
|
|
溶劑/溶解度
|
Water <1mg/ml; DMSO 113mg/ml; Ethanol 20mg/ml
|
|
溶液配制
|
5mg加入0.88ml DMSO，或者每5.67mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0047-10mM用DMSO配制。
|
|
![]()
|
生物信息：
|
產(chǎn)品描述
|
AC480(BMS-599626)是一種選擇性的，高效的HER1和HER2抑制劑，IC50分別為20nM和30nM。比對HER4效果強8倍左右，而比對VEGFR2、c-Kit、Lck、MET等的作用強100倍以上。Phase 1。
|
|
信號通路
|
Protein Tyrosine Kinase
|
|
靶點
|
HER1
|
HER2
|
HER4
|
MEK
|
LCK
|
|
IC50
|
20nM
|
30nM
|
190nM
|
2.5μM
|
4μM
|
|
體外研究
|
BMS-599626選擇性抑制重組HER1和HER2激酶的酶活性，IC50分別為20nM和30nM。此外，BMS-599626也抑制相關(guān)受體HER4，但是抑制效果低點(IC50為190nM)。BMS-599626定義為HER1的ATP競爭性抑制劑，HER2的ATP非競爭性抑制劑，Ki分別為2nM和5nM。BMS-599626抑制表達高水平HER1和/或HER2的腫瘤細胞增殖，包括Sal2、BT474、N87、KPL-4、HCC202、HCC1954、HCC1419、AU565、ZR-75-30、MDA-MB-175、GEO和PC9細胞，IC50分別為0.24μM、0.31μM、0.45μM、0.38μM、0.94μM、0.34μM、0.75μM、0.63μM、0.51μM、0.84μM、0.90μM和0.34μM。BMS-599626不會顯著抑制不表達HER1或HER2的卵巢腫瘤細胞系A(chǔ)2780和MRC5成纖維細胞增殖。最新研究顯示BMS-599626通過促進周期再分配和抑制DNA修復(fù)，而顯著增強表達EGFR和Her2的HN-5細胞的放射敏感性。
|
|
體內(nèi)研究
|
在體內(nèi)，BMS-599626按60mg/kg到240mg/kg劑量范圍口服處理給藥，抑制Sal2腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，作用于人乳腺癌KPL-4移植瘤，具有有效的抗癌活性，KPL-4移植瘤的最大耐受劑量為180mg/kg，作用于其他HER擴增的移植瘤模型和其他過量表達HER1的移植瘤模型，具有相似的抗癌活性。
|
|
臨床實驗
|
N/A
|
|
特征
|
BMS-599626是口服生物有效性的人表皮生長因子受體(HER)激酶HER1/HER2選擇性抑制劑。
|
相關(guān)實驗數(shù)據(jù)(此數(shù)據(jù)來自于公開文獻，碧云天并不保證其有效性)：
|
方法
|
Sf9昆蟲細胞中，HER1、HER2和HER4的整個細胞質(zhì)序列表達作為重組蛋白。HER1和HER4表達作為與谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶結(jié)合的融合蛋白，然后通過在谷胱甘肽-S-瓊脂糖凝膠上進行親和層析而純化。HER2亞克隆進pBlueBac4載體中，使用內(nèi)部蛋氨酸密碼子(M687)起始翻譯，表達作為無標(biāo)記的蛋白。使用在含0.1mol/L NaCl的buffer中平衡的DEAE-瓊脂糖柱，進行層析分離截斷的HER2蛋白，然后使用含0.3mol/L NaCl的buffer洗脫重組蛋白。為了進行HER激酶檢測，反應(yīng)體積為50μl，含10ng谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶融合蛋白或150ng部分純化的HER2?；旌衔镆埠?.5μM聚(Glu/Tyr) (4:1)、1μM ATP、0.15μCi[γ-33P]ATP、50mM Tris-HCl(pH 7.7)、2mM DTT、0.1mg/ml牛血清蛋白和10mM MnCl2。反應(yīng)在 27℃下進行1小時，然后加入10μl終止液(2.5mg/ml牛血清蛋白和0.3mol/L EDTA)終止反應(yīng)，隨后加入108μl 3.5mM ATP和5%三氯乙酸的混合物。使用Filtermate收集器使酸不溶性蛋白覆蓋到GF/C Unifilter 板上。通過液體閃爍計數(shù)器測定放射性磷酸進入聚(Glu/Tyr)底物的滲透率。通過非線性回歸分析測定抑制激酶活性百分數(shù)，數(shù)據(jù)表達為抑制達50%時所需的抑制濃度(IC50)。數(shù)據(jù)采用三次測定的平均值。使用聚(Glu/Tyr)作為底物，檢測所有其他酪氨酸激酶。在含不同濃度ATP和BMS-599626的反應(yīng)混合物中測定HER1和HER2的抑制動力學(xué)。
|
|
細胞系
|
Sal2、BT474、N87、KPL-4、HCC202、HCC1954、HCC1419、AU565、ZR-75-30、MDA-MB-175、GEO、PC9、A2780和MRC5
|
|
濃度
|
0到10μM
|
|
處理時間
|
72小時
|
|
方法
|
細胞維持在含10%胎牛血清，100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基上。細胞按每孔1,000個細胞接種在96孔板上，培養(yǎng)24小時，然后加入BMS-599626。BMS-599626在培養(yǎng)基中稀釋，確保DMSO終濃度不超過1%。加入BMS-599626后，細胞再培養(yǎng)72小時，通過測量MTT染料及CellTiter96試劑盒的轉(zhuǎn)化率而測定細胞活力。有些細胞系，在MTT染料代謝和細胞數(shù)之間沒有關(guān)系，通過胸甘滲透檢測實驗測量這些細胞系的增殖。細胞接種在96孔板上，使用BMS-599626處理。在溫育72小時末期，使用[3H]胸甘(0.4μCi/每孔)對細胞進行脈沖處理，進行3小時，然后收集。使用2.5%胰蛋白酶在37℃下消化細胞10分鐘，然后使用Packard Filtermate收集器和GF/C Unifilter板進行過濾收集。通過液體閃爍計數(shù)法測定放射性胸甘滲透進核酸的量。
|
|
動物模型
|
攜帶SAL2小鼠唾液腺腫瘤、N87人胃癌 、BT474人乳腺癌、A549非小細胞肺癌和GEO人結(jié)腸癌的雌性無胸腺裸鼠
|
|
配制
|
BMS-599626溶于丙二醇/水(50:50)的混合溶液中
|
|
劑量
|
≤240mg/kg
|
|
給藥方式
|
口服處理
|
參考文獻：
1. Wong TW, et al. Clin Cancer Res. 2006; 12(20 Pt 1):6186-6193.
2. Haluska P, et al. Mol Cancer Ther. 2008; 7(9):2589-2598.
3. Torres MA, et al. Invest New Drugs. 2011; 29(4):554-561.
包裝清單：
|
產(chǎn)品編號
|
產(chǎn)品名稱
|
包裝
|
|
SC0047-10mM
|
AC480 (BMS-599626) (HER1抑制劑)
|
10mM×0.2ml
|
|
SC0047-5mg
|
AC480 (BMS-599626) (HER1抑制劑)
|
5mg
|
|
SC0047-25mg
|
AC480 (BMS-599626) (HER1抑制劑)
|
25mg
|
|
—
|
說明書
|
1份
|
保存條件：
-20℃保存，至少一年有效。如果溶于非DMSO溶劑，建議分裝后-80℃保存，預(yù)計6個月內(nèi)有效。
注意事項：
本產(chǎn)品僅限于專業(yè)人員的科學(xué)研究用，不得用于臨床診斷或治療，不得用于食品或藥品，不得存放于普通住宅內(nèi)。
為了您的安全和健康，請穿實驗服并戴一次性手套操作。
黨沛 
