化學(xué)信息：
| 化學(xué)名 | (2S)-1-N-[5-(2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide |
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| 簡(jiǎn)稱 | A66 | |
| 別名 |
AOB2329, BCPP000449, BDBM50042922, BCP9000211, CS-0477, A-66 |
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| 中文名 | N/A | |
| 化學(xué)式 | C17H23N5O2S2 | |
| 分子量 | 393.53 | |
| CAS號(hào) | 1166227-08-2 | |
| 純度 | 98% | |
| 溶劑/溶解度 |
Water<1mg/ml; DMSO79mg/ml; Ethanol1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入1.27ml DMSO，或者每3.94mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF2667-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 產(chǎn)品描述 | A66是一種有效的特異性p110α抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為32nM，作用于p110α比作用于其他I類PI3K亞型選擇性高100多倍。 | ||||
| 信號(hào)通路 | PI3K/Akt/mTOR | ||||
| 靶點(diǎn) | p110α | PI4Kβ | C2β | p110δ | p110γ |
| IC50 | 32nM | 236nM | 462nM | >1.25μM | 3.48μM |
| 體外研究 | 除了野生型p110α，A66也能有效抑制p110α的致瘤形式，比如p110α E545K和p110α H1047R，IC50分別為30nM和43nM。不同于PIK-75，A66作用于p110α比作用于其它I類PI3K亞型具有>100倍的選擇性。在II 類PI3Ks，III類 PI3K和PI4Ks中，A66僅對(duì)II 類PI3K的PI3KC2β亞型和PI4K的PI4Kβ亞型表現(xiàn)出有限的交叉反應(yīng)性，IC50分別為462nM和236nM。A66對(duì)其它脂類激酶或相關(guān)激酶DNA-PK和mTOR沒有抑制活性。在10μM濃度下對(duì)110蛋白激酶組和318激酶組的測(cè)定表明，與PIK-75相比，A66具有較高程度的特異性。在某些PIK3CA中含有H1047R突變體，并具有較高p110α和Ia類PI3K活性的細(xì)胞系中，A66單獨(dú)治療對(duì)p110α的抑制足以阻斷胰島素對(duì)Akt/PKB的信號(hào)。0.7μM劑量的A66治療，通過高度轉(zhuǎn)化p85α iSH2突變體KS459delN、DKRMN-S560del和K379E，并通過所有p85突變體減少Akt對(duì)T308的磷酸化作用，從而使集落形成減少75-80%。 | ||||
| 體內(nèi)研究 | 單劑量100mg/kg的A66，在體外SK-OV-3腫瘤組織中，給藥1小時(shí)和6小時(shí)后，使Akt/PKB和p70 S6激酶的磷酸化顯著減少，但是對(duì)ERK沒有影響。A66(100mg/kg，每天一次給藥(QD)21天，或75mg/kg，每天兩次給藥(BID)16天)顯著延遲SK-OV-3異種移植腫瘤生長(zhǎng)，平均TGI分別為45.9%和29.9%，這甚至比成熟的泛-PI3K抑制劑BEZ-235的作用更高。在HCT-116異種移植模型中，A66以QD給藥也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤體積顯著減少，TGI為77.2%，但是在U87MG異種移植模型中不會(huì)引起腫瘤體積顯著減少。在雄性CD1小鼠體內(nèi)，A66以10mg/kg給藥在ITT(胰島素耐量測(cè)試)和GTT(葡萄糖耐量測(cè)試)中引起顯著的損害，并在PTT(丙酮酸鹽耐量測(cè)試)中增加葡萄糖產(chǎn)生，幾乎與泛-PI3K抑制劑具有相同水平的作用。 | ||||
| 臨床實(shí)驗(yàn) | N/A | ||||
| 特征 | 對(duì)p110α亞型具有高度選擇性。 | ||||
相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(此數(shù)據(jù)來自于公開文獻(xiàn)，碧云天并不保證其有效性)：
| 酶活性檢測(cè)實(shí)驗(yàn) | |
| 方法 | 通過共表達(dá)全長(zhǎng)人p85α與培養(yǎng)的N端包含一個(gè)組氨酸標(biāo)記的人全長(zhǎng)催化亞基，在內(nèi)部產(chǎn)生p110α同種型，以進(jìn)行純化。使用EC65-EC80值之間的某個(gè)濃度對(duì)p110α進(jìn)行滴定。IC50值使用PI3K(人)HTRF試驗(yàn)評(píng)估。 |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) | |
| 細(xì)胞系 | N/A |
| 濃度 | N/A |
| 處理時(shí)間 | N/A |
| 方法 | N/A |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) | |
| 動(dòng)物模型 | 年齡相仿的特異性無病原體Rag1-/-或NIH-III小鼠，皮下接種U87MG，SK-OV-3或HCT-116細(xì)胞 |
| 配制 | 在20% 2-羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中形成 |
| 劑量 | 100mg/kg每天一次(QD)或75mg/kg每天兩次(BID) |
| 給藥方式 | 腹腔內(nèi)注射 |
參考文獻(xiàn)：
包裝清單：
1. Jamieson S, et al. Biochem J, 2011, 438(1), 53-62.
2. Sun M, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(35), 15547-15552.
3. Smith GC, et al. Biochem J, 2012, 442(1), 161-169.
| 產(chǎn)品編號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 包裝 |
| SF2667-10mM | A66 (PI3K抑制劑) | 10mM×0.2ml |
| SF2667-5mg | A66 (PI3K抑制劑) | 5mg |
| SF2667-25mg | A66 (PI3K抑制劑) | 25mg |
| — | 說明書 | 1份 |
保存條件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包裝也可室溫保存，至少6個(gè)月有效。如果溶于非DMSO溶劑，建議分裝后-80℃保存，預(yù)計(jì)6個(gè)月內(nèi)有效。
注意事項(xiàng)：
本產(chǎn)品對(duì)人體有害，操作時(shí)請(qǐng)小心，并注意有效防護(hù)以避免直接接觸人體或吸入體內(nèi)。
本產(chǎn)品僅限于專業(yè)人員的科學(xué)研究用，不得用于臨床診斷或治療，不得用于食品或藥品，不得存放于普通住宅內(nèi)。
為了您的安全和健康，請(qǐng)穿實(shí)驗(yàn)服并戴一次性手套操作。
黨沛 
